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Anforderungen an die zukünftige Hämophiliebehandlung aus der Sicht der Patienten
Rottenburg, den 04. April 2011

W. Breuer, Langerwehe-Heistern, G. Schelle, Bad Honnef
  • A. Entwicklung der Hämophiliebehandlung
  • B. Anforderungen an die Hämophiliebehandlung
    • B 1 Qualitätsmanagement und Qualitätssicherung
    • B 2 Anforderungen an ein Hämophiliebehandlungszentrum
    • B 3 Notfallversorgung
    • B 3.1 Information der Rettungsdienste
    • B 3.2 Ausbildung der Notärzte
    • B 3.3 Verzeichnis von kompetenten Zentren
  • C. Anforderungen an die Präparate
    • C 1 Sicherheit der Präparate
    • C 2 Verfügbarkeit der Präparate
    • C 3 Erhöhung der Halbwertszeiten
    • C 4 Verbesserung der Hitzebeständigkeit
    • C 5 Optimierung des Handlings
    • C 6 Volumen der Verpackungen
    • C 7 Optimierung der Verabreichung
      • C 7.1 Depotspritze
      • C 7.2 orale Applikation
    • C 8 Optimierung Preis - Leistungsverhältnis
  • D. Gentechnik / Gentherapie
    • D 1 Stand der Gentechnik / Gentherapie
    • D 2 Herstellung von rekombinanten Präparaten
    • D 3 Ziele der Gentechnik / Gentherapie in der Hämophiliebehandlung
    • D 4 Zeitraum bis zur Zielerreichung
    • D 5 Möglichkeiten der Gentechnik
    • D 6 Risiken der Gentechnik / Gentherapie
  • E. Ausblick
    • E 1 Hoffnung auf ein gesundes Leben ohne Spritze

A. Entwicklung der Hämophiliebehandlung

  • Definition: "Hämophilie = Vorliebe zu Blut", hier handelt es sich offensichtlich um eine veränderte Kurzform des ursprünglich von Lukas von Schönlein verwendeten Wortes "Hämorrhaphilia = Neigung zu Blutungen"

    Die Hämophilie, auch Bluterkrankheit genannt, ist eine angeborene, vererbbare Blutgerinnungsstörung. Menschen, die an der Hämophilie leiden, fehlt es lebenslang an einem Stoff im Blut, der für die Blutstillung nötig ist, dem Gerinnungsfaktor.

    Bis Anfang 1940 war die Hämophilie nicht behandelbar, die erkrankten Patienten verstarben sehr früh. L. Grandidier aus Leipzig veröffentlichte 1877 eine Statistik, nach der von 171 erfassten Hämophilen nur 5 älter als 50 Jahre wurden. Noch bis Mitte 1950 betrug die durchschnittliche Überlebenszeit eines Hämophilen 16,5 Jahre.

    1893 erfand Sir Almroth Wright den ersten Labortest zur Untersuchung der Hämophilie und konnte nachweisen, dass die Gerinnungszeit bei Hämophilen verlängert ist.

    1925 konnte der Schweizer Hämatologe Feissly nachweisen, dass die Gerinnungsstörung von Hämophilen durch die Transfusion von Normalplasma korrigiert werden.

    Bis weit in die 50er Jahre war Frischplasma die einzige Möglichkeit, Gerinnungsstörungen zu behandeln. Erschwerend kam hinzu, dass dieses Substitutionsmittel immer von blutgruppengleichen Spendern gewonnen und unmittelbar verabreicht werden musste.

    1956 konnte in Bonn mit der Einführung der Cohn´schen Fraktion, welche nach einem speziellen Auftrennungsverfahren für Plasmaeiweißen hergestellt wurde, eine deutliche Verbesserung der Hämophiliebehandlung erreicht werden.

    1959 gelang es den Wissenschaftlern Soulier und Steinbuch, ein PPSB-Konzentrat mit hohem Faktor IX-Gehalt herzustellen, somit war auch Hämophilie B behandelbar geworden.

    Die mittlere Überlebenszeit der Hämophilen war inzwischen auf 23 - 30 Jahren angestiegen.

    Der entscheidende Durchbruch in der Hämophiliebehandlung gelang Anfang der 70er Jahre durch die Bereitstellung von lagerfähigen Faktor VIII-Hochkonzentraten. Hierdurch wurde im Jahre 1971 die Einführung der ärztlich kontrollierten Selbstbehandlung ermöglicht. Durch spezielle Behandlungskonzepte, wie die prophylaktische (vorbeugende) Gabe von Gerinnungsmitteln wurden die Ärzte erstmals in die Lage versetzt, Blutungen vorzubeugen. Damit konnten die schweren Blutungsfolgen wie etwa Gelenkschäden verhindert werden.

    Am 30.11.1972 berichten die Bonner Hämatologen Brackmann und Egli im Deutschen Ärzteblatt, dass die "...Heimselbstbehandlung dazu geeignet ist, das schwere Krankheitsbild der Hämophilie entscheidend zu mildern und bei konsequenter Anwendung die Folgen hämophiler Blutungen, wie sie in Gelenkversteifungen und Lähmungen manifestieren, zu vermindern. Darüber hinaus vermittelt sie dem Hämophilen weitgehende Unabhängigkeit gegenüber seinem Leiden und damit jene Freiheit des Handelns, die ihm den Zugang zu bisher verschlossenen beruflichen und privaten Möglichkeiten öffnet."

    1978 errechneten Lechner und Mitarbeiter an Hand der Analyse von sogenannten Lebenstabellen, dass Hämophile eine nahezu normale Lebenszeiterwartung hatten.

    Allerdings kann nicht verschwiegen werden, dass durch den Einsatz von Plasmakonzentraten neben vielen Erleichterungen für die Hämophilen auch schlimme Krankheiten ihren Tribut forderten, wie z.B. die Hepatitis-Infektionen Ende der 70er Jahre (ca. 95% Infektionsrate) oder die HIV-Infektionen Anfang der 80er Jahre (60% der dauerbehandlungsbedürftigen Hämophilen). Zur Vermeidung von Transfusionsgelbsuchten hatte Anfang der 80er Jahre eine Entwicklung von virusinaktivierten Gerinnungskonzentraten begonnen. Es zeigte sich später, dass durch die Virusinaktivierung auch die Übertragung von HIV verhindert werden konnte.

    Weitere Reinigungs- und Konzentrierungsverfahren haben inzwischen bei den Faktor VIII-Konzentraten zu einer neuen Generation von sogenannten hochreinen Gerinnungskonzentraten geführt. Bei der Behandlung der Hämophilie B haben seit 1990 Präparate, welche ausschließlich Faktor IX enthalten, die PPSB-Präparate abgelöst.
    Ein weiterer Meilenstein der Hämophiliebehandlung war die Entdeckung des Faktor VIII-Gens durch die Molekularbiologie. Sie führte zur Entwicklung von gentechnisch hergestellten Faktor VIII-Konzentraten, von denen das erste im Sommer 1993 in Deutschland zugelassen wurde. Damit ist eine Übertragung von menschlichen Infektionskrankheiten unmöglich geworden.

    In den letzten Jahren wurden auch die rekombinanten Gerinnungskonzentrate weiterentwickelt, die neuen Generationen stehen kurz vor der Zulassung.

    Im Februar 1981 akzeptierte der Untersuchungs- und Heilmethodenausschuß der Kassenärztlichen Bundesvereinigung die wesentlichen Behandlungs-aspekte der Hämophilie und schaffte mit der Einbindung der Substitutionstherapie in die RVO die Grundlagen zu einer kostendeckenden Finanzierung der Hämophilie-Behandlung.

    Heute kann von einer sicheren und gesicherten Hämophiliebehandlung gesprochen werden. Dennoch sind auch zukünftig Anstrengungen der Patienten nötig, um einerseits den Behandlungsstandard zu sichern und zu erhalten, andererseits weitere Verbesserungen in der Behandlung zu erreichen.

 

C. Anforderungen an die Präparate

  • C 1 Sicherheit der Präparate

    Die Behandlung der Hämophilie mit Gerinnungskonzentraten hat sich seit vielen Jahren als eine sehr wirksame und auch sehr sichere Therapie bewährt.

    Wichtige Grundlagen zur weiteren Verbesserung der Therapie mit Blutprodukten bilden:

  • AK Blut (eingerichtet 1993) - Sachverständigengremium für Blutprodukte und das Blut- spende- und Transfusionswesen - Beratung der zuständigen Behörden des Bundes und der Länder - Trägt mit seinen Stellungnahmen zur Festlegung des aktuellen Standes von Wissenschaft und Technik bei.
  • Transfusionsgesetz (Inkrafttretung 1. Juli 1998) - Gesetzliche Verankerung von Regelungen zur Gewinnung und Anwendung von Blut- und Blutprodukten.
  • Einführung der Leukozytenfiltration zum 01.01.2001 - Erhöhung der Sicherheit von Bluttransfusionen durch Filtration der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) - Vermeidung des theoretischen Risikos der Übertragung von nVCJK (neue Variante Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) durch Gerinnungskonzentrate.

    C 2 Verfügbarkeit der Präparate

    Nach chargen- oder produktbezogenen Rückrufaktionen kommt es immer wieder zu Lieferengpässen, weil auf Grund fehlender Lagerkapazitäten keine Vorratsproduktion stattfindet.
    Umstellung auf Produkte anderer Hersteller sind nicht immer möglich, weil durch die erhöhte Nachfrage auch hier die Verfügbarkeit beschränkt ist.
    Operationen müssen teilweise verschoben werden, die prophylaktische und auch die Dauerbehandlung müssen auf ein Minimum reduziert werden.

    C 3 Erhöhung der Halbwertszeit

    Wünschenswert ist eine Erhöhung der Halbwertszeit. Hierdurch können folgende Erleichterungen / Verbesserungen der Hämophiliebehandlung erreicht werden:

    - Ausdehnung der einzelnen Behandlungen
    - Reduktion der notwendigen Injektionen
    - Niedrigerer Konzentratverbrauch
    - Kosteneinsparung
    - Weniger Stauflächen bei Reisen, Ausflügen
    - Erhöhung der Mobilität

    C 4 Verbesserung der Hitzebeständigkeit

    Bis auf wenige Präparate benötigen die meisten Gerinnungspräparate nach wie vor eine lückenlose Kühlkette. Dies ist vor allem auf Reisen mit erheblichen Nachteilen verbunden:

    - Kein Zelt- bzw. Campingurlaub möglich wegen fehlendem Kühlschrank
    - Viele Gasthäuser / Hotels stellen keine Kühlkapazitäten für die Lagerung der Konzentrate zur Verfügung
    - Bei längeren Autoreisen im Sommer halten die Kühlakkus nicht lange genug, die Präparate werden zu warm

    C 5 Optimierung des Handlings

    Am häufigsten wird von den Patienten die Optimierung des Handlings gefordert. Unter anderem werden folgende Dinge besonders häufig moniert:

    - Schwergängige Spritzen
    - Starre Schläuche
    - Zu dicke Nadeln bei den Butterflys
    - Verletzungsgefahr durch zu lange, offenliegende Überleitungskanülen
    - Temperaturangaben auf Verpackung und Beipackzettel teilweise missverständlich
    - Für Fragen und Anregungen an den Hersteller / Vertreiber fehlt eine Servicenummer

    C 6 Volumen der Präparate

    Besonders häufig wird das Volumen der Verpackungen kritisiert.

    - Verpackungen zu groß, benötigen viel Stauraum, besonders hinderlich auf Reisen
    - Konzentrat und Beipack in einen Karton (siehe Baxter) dadurch geringeres Volumen
    - Verpackung produziert zu viel Müll
    - Nicht benutztes Material sollte wiederverwendet werden können, muss bisher mit entsorgt werden (Beispiel: Bei der Injektion von 4.000 i.E. müssen drei Butterflys originalverpackt entsorgt werden)
    - Konzentrat auch in Flaschen a 2.000 i.E. anbieten, weil oftmals pro Behandlung 2.000 i.E. und mehr gespritzt werden müssen

    C 7 Optimierung der Verabreichung

    C 7.1 Depotspritze

    Einige Krankheiten werden schon heute mit Depotspritzen behandelt, wie z.B. Diabetes, Hormonstörungen, Schwangerschaftsverhütung. Hier sollten dringend, wenn technisch machbar, für die Hämophiliebehandlung Lösungen gesucht werden

    C 7.2 orale Applikation

    Seit Jahren schon wird seitens der Patienten der Wunsch geäußert: Weg von der Spritze - hin zur Tablette. Hier sollten Herstellungsmechanismen angestrebt werden, die eine orale Verabreichung möglich machen.

    C 8 Optimierung Preis - Leistungsverhältnis

    Rekombinante Gerinnungskonzentrate sind teurer als die hochgereinigten plasmatischen Präparate. Begründet wird dieser Preisunterschied hauptsächlich mit dem hohen technischen und finanziellen Aufwand bei der Entwicklung und Produktion, sowie der höheren Reinheit der Produkte. Seit Jahren bemängeln die Patienten, dass es bei der Gabe von rekombinanten Produkten zu einem höheren Verbrauch gegenüber den plasmatischen Präparaten kommt.
    Es steht inzwischen auch fest, dass bei der Anwendung von gentechnisch hergestellten Gerinnungspräparaten eine erhöhte Hemmkörperbildung zu verzeichnen ist, deren Eliminierung wesentlich aufwendiger ist als bei Hemmkörpern, die durch plasmatische Produkte verursacht werde.

    In jüngster Zeit wird wiederholt von Patienten berichtet, bei denen unter der Gabe von rekombinanten Produkten der Gerinnungsspiegel dramatisch niedrig ist und sich nach Umstellung auf plasmatische Präparate normalisiert. Es ist deshalb zu befürchten, dass sich diese Effekte nach der Einführung der neuen Generationen von gentechnischen Präparaten verstärkt zu beobachten sein werden.

    Wenn sich diese Erkenntnisse manifestieren, ist davon auszugehen, dass die Kostenträger den Patienten eine Umstellung auf plasmatische Produkte aus Kosten- und Wirksamkeitsgründen vorschreiben.

 

D. Gentechnik / Gentherapie

D 1 Stand der Gentechnik / Gentherapie

Gentechnologie beschreibt die Summe aller Methoden, die sich mit der Isolierung, Charakterisierung, Vermehrung und Neukombination von Genen auch über Artgrenzen hinweg beschäftigen. Ihre wichtigste Grundlage ist die Universalität des genetischen Codes, d.h. alle Organismen verwenden die gleiche genetische Sprache.
Unter dem Begriff der Gentherapie versteht man einen Eingriff in das Erbmaterial von Körperzellen mit dem Ziel, einen genetischen Defekt zu beheben.
Die erste Gentherapiestudie eines humanen Gerinnungsfaktors, nämlich die des Faktor IX, wurde 1988 an der Maus durchgeführt. Seit dieser Zeit wurde die Dauer und die Höhe derdes in die tierischen Körperzellen eingeführten humanen Faktor IX-Gens und auch mittlerweile des Faktor VIII-Gens immer besser.

Seit Ende 1999 wurden insgesamt drei unterschiedliche Gentherapieprotokolle für Hämophilie A- und B-Patienten genehmigt. Hierbei handelt es sich um Phase I-Studien, die die Verträglichkeit der Gentransfersysteme überprüfen. Deshalb sind die Dosen so gering gewählt, dass therapeutisch kaum Aktivitätssteigerungen des jeweils defekten Gerinnungsfaktors zu erwarten sind.

D 2 Ziele der Gentechnik / Gentherapie in der Hämophiliebehandlung

Eine funktionsfähige Gentherapie würde aus Patientensicht bedeuten, dass nach ein bis mehrmaliger Behandlung der fehlende Gerinnungsfaktor wieder durch Körpereigene Zellen hergestellt wird und die regelmäßigen intravenösen Substitutionen, die eine psychische Belastung darstellen, wegfallen würden.

D 3 Zeitraum bis zur Zielerreichung

Ein Zeitraum bis zur Zielerreichung kann nicht genannt werden. Es ist nach Angaben der Molekularbiologen noch ein weiter Weg, bis die Gentherapie den selben Erfolg und Sicherheitsstandard erreicht, den die bisherige Substitutionstherapie darstellt.

D 4 Möglichkeiten der Gentechnik

Nach dem Wissenschaftler das menschliche Erbgut fast vollständig entschlüsselt haben, ist mittelfristig damit zu rechnen, dass viele heute noch unheilbare Krankheiten durch gentechnologische Medikamente behandelt und durch die Gentherapie möglicherweise sogar geheilt werden können.

D 5 Risiken der Gentechnik

Nach dem Tod eines Patienten, der im September 1999 mit einer hohen Dosis eines modifizierten, adenoviralen Gentransfersystems behandelt worden war, wird seitens der Molekularbiologen empfohlen, dass Patienten, die mit einem viralen Vektor behandelt werden, vor allem auf den neu identifizierten Defekt des Immunsystems untersucht werden. Weiterhin wird angeregt, dass bei weiteren Komplikationen, die durch das Immunsystem oder anderweitig verursacht werden, die Gentherapie so lange einzustellen, bis die Ursachen hierfür geklärt sind.

Über mögliche Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen, Antikörperbildung gegen das gentherapeutisch synthetisierte Gerinnungsprotein gibt es bisher nur wenige Erkenntnisse. Versuche an hämophilen Hunden haben allerdings gezeigt, dass das Risiko einer Antikörperbildung auch bei gentherapeutisch erzeugten Gerinnungsproteinen bestehen bleibt.

E. Ausblick

  • Hoffnung auf ein gesundes Leben ohne Spritze

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