Günter Schelle, Bad Honnef

Das von Willebrand Jürgens-Syndrom ist die häufigste Blutgerinnungsstörung in unserer Bevölkerung. Es betrifft Männer wie Frauen in gleichem Maße. In seiner schweren Form ist es aber deutlich seltener als die klassische Hämophilie.

Ca. 1% der Bevölkerung ist davon betroffen, wobei die Blutungsneigung unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Die schwere Form des vWS ist sehr selten und betrifft 0,5 - 3% auf 1 Million Menschen.

Es ist eine angeborene, vererbbare Blutgerinnungsstörung. Menschen, die an dieser Krankheit leiden, fehlt es lebenslang an einem Stoff im Blut, der für die Blutstillung verantwortlich ist. Man nennt diesen Stoff Gerinnungsfaktor.

Beim von Willebrand-Syndrom liegt meist ein kombinierter Mangel an von Willebrand-Faktor und Faktor VIII vor.

Erstmals beschrieben wurde das vWS 1926 durch Erik von Willebrand anhand einer Bluterfamilie auf den zwischen Schweden und Finnland gelegenen Aaland-Inseln. Zunächst wurde angenommen, dass diese Erkrankung mit der Hämophilie A verwandt sei. In Zusammenarbeit mit dem Leipziger Hämostaseologen Jürgens wurden später Unterschiede sowohl im Erbgang als auch im klinischen Erscheinungsbild festgestellt.

Ursachen

Das vWS wird verursacht durch einen Mangel, eine gestörte Funktion oder auch völliges Fehlen des von Willebrand-Faktors auf Grund einer Veränderung (Mutation) im Gen, das für die Bildung dieses Faktors verantwortlich ist.

Funktionen

Der vWF ist kein Eiweiß der plasmatischen Gerinnung (siehe Hämophilie), sondern es ist ein großes Eiweiß, das aus vielen tausend identischen Bausteinen zusammengesetzt ist. Es zirkuliert im Blut, kommt aber auch in den Blutplättchen und in den Wänden der Blutgefässe vor.

Es tastet die Gefäßwände auf Defekte ab und haftet sich dort an, wo ein solcher gefunden worden ist. An dieser Stelle werden dann zirkulierende Blutplättchen eingefangen und dazu aktiviert, ihre Funktion bei der Blutgerinnung, also dem provisorischen Verschluss dieser Verletzung, auszuüben.

Der vWF transportiert den Faktor VIII im Blut und schützt ihn so vor der allzu raschen Zerstörung.

Vererbungsgang

Das von Willebrand-Syndrom entsteht durch einen Fehler in der genetischen Information. Dieser Fehler kann von den Eltern ererbt sein. In sehr seltenen Fällen kann es aber auch zu "Spontanmutationen" kommen, hierbei wird die Erbinformation zufällig verändert.

Das vWS lässt sich in mehrere Unterformen mit zwei verschiedenen Erbgängen unterteilen. Das Gen (die Erbinformation) liegt nicht auf einem Geschlechtschromosom, wie bei der Hämophilie. Es wird also nicht x-chromosomal geschlechtsgebunden vererbt, sondern befällt beide Geschlechter gleich häufig.

Die Information zu Herstellung des von Willebrand-Faktors liegt auf einem der 22 Chromosomenpaare, die bei Männern und Frauen gleich sind (Autosome). Die Vererbung ist also "autosomal". Es gibt sowohl "autosomal rezessiv" als auch "Autosomal dominant" vererbte Formen des von Willebrand-Syndroms. Beim rezessiven Erbgang tritt die Erkrankung nur dann auf, wenn von beiden Eltern eine fehlerhafte genetische Information weitergegeben wurde, beim dominanten Erbgang führt schon eine einzige falsche genetische Information zur Erkrankung.

Das schwere von Willebrand-Syndrom, der sogenannte "Typ III", tritt nur auf, wenn von beiden Eltern eine fehlerhafte genetische Information ererbt wird. Sind beide Eltern überträger eines von Willebrand-Syndroms, wird die Krankheit bei ihren Kindern -Töchtern wie Söhnen- mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 Prozent in schwerer Ausprägung auftreten.

Formen und Schweregrade

Bedingt durch die Verschiedenartigkeit der Gerinnungsstörung ist die Diagnose und Einteilung des von Willebrand-Syndroms in seine verschiedenen Schweregrade äußerst schwierig. Grundsätzlich wird das von Willebrand-Syndrom jedoch in drei Grund-Typen unterteilt:

* Typ 1: Verminderte Produktion von normalem vWF. Dieser Typ stellt wohl die häufigste Blutgerinnungsstörung dar, von der bis 1% aller Menschen befallen ist und der nicht selten auch bei Hämophilen als zusätzliches Problem auftreten kann.

* Typ 2: Störungen der Funktion des vWF

* Typ 3: Mehr oder weniger vollständiges Fehlen des vWF.

Typ 1:

Ursache dieser häufigsten Variante (70%) können verschiedenste Mutationen im vWF-Gen sein.

Als häufigste Symptome erweisen sich Schleimhautblutungen aus Nase, Mund, bei Frauen oft verstärkte Periodenblutungen, gehäufte blaue Flecken, Nachblutungen nach Verletzungen und Operationen.

Die Laboruntersuchungen sind oft recht schwierig zu interpretieren, da sich normale und krankhafte Befunde überschneiden und die Spiegel unter verschiedenen Belastungen stark schwanken können. Die Messungen müssen oft mehrmals gemacht werden. Der Spiegel des vWF ist abhängig von der Blutgruppe. Personen mit Blutgruppe 0 haben im Schnitt 25% tiefere Werte als Personen anderer Blutgruppen. Die Diagnose eines Typ 1 beruht auf der Kombination von Symptomen beim Patienten, bei den Laborbefunden und bei der Familiengeschichte.

Typ 2:

Der normale von Willebrand-Faktor verfügt über Bindungsstellen für Freigelegtes Gewebe von Blutgefäßen

Blutplättchen

Faktor VIII

Die Verknüpfung der von Willebrand-Einzelteile untereinander.

Veränderungen der einen oder anderen dieser Stellen führen zu einer Erkrankung dieses Typs, wo sich üblicherweise eine Diskrepanz zwischen der Funktion- (RiCo) und der Eiweißmessung (Ag) findet.

Typ 2A
Häufigste Variante des Typs. Es fehlen die großen Multimere, d.h. die Verbände aus vielen vWF-Bausteinen. Entsprechend stark verminderte Funktion und typische Elektrophoresebilder (Darstellung) der Multimere). Da die langen Ketten fehlen, können Blutplättchen kaum gebunden werden, was die Blutungsneigung erklärt. Die Vererbung erfolgt autosomal dominant (ein erkrankter Elternteil kann die Krankheit an 50% der Nachkommen beiden Geschlechtes weitergeben).

Typ 2B
übermäßige Bindung der großen Multimere an die Blutplättchen (also hier eine verstärkte Funktion des vWF!), die damit beide aus der Zirkulation verschwinden; im Blut verbleiben die kleineren Multimere mit verringerter Funktion. Es kann gelegentlich zu einer verminderten Zahl an Blutplättchen kommen (bei Stress, Infekten, Schwangerschaft). Oft recht starke Blutungsneigung im Gegensatz zu den relativ wenig verminderten Laborwerten.

Im Labor ähnlich den Typen 1 und 2A, typisch ist eine übermäßige Empfindlichkeit in der RIPA (Ristocetin-induzierte-Plättchen-Aggregation) mit der die erhöhte Bindungsfähigkeit gemessen werden kann (die ansonsten nur bei einer ganz seltenen Plättchenkrankheit zu finden ist). Typisch sind auch die gelegentlich tiefen Blutplättchenzahlen.

Typ 2M (=Multimere)

Die Multimere sind vorhanden, die Bindung an die Blutplättchen oder das Bindegewebe ist aber vermindert.

Im Labor ähnliche Befunde wie beim Typ 2A, aber normale Multimerverteilung. Typ 2N (=Normandie)

Der vWF liegt in normalen Multimeren vor und funktioniert anderweitig normal. Er kann aber den FVIII nicht binden, der daher im Blut rasch abgebaut wird und in zu geringer Menge vorliegt, teilweise unter 10%. Betroffene können daher für leichte Hämophilie A gehalten werden.

Die Vererbung geschieht autosomal rezessiv (beide Eltern sind Träger, 25% der Nachkommen erkranken, da sie von beiden Eltern das defekte Gen erben).

Labormessung durch Bestimmung der FVIII-Bindungskapazität. Mit der weiteren Verbreitung des erforderlichen Testes werden sicher weitere Personen diagnostiziert, z.B. solche, die bisher als leichte Hämophile oder überträgerinnen einer Hämophilie gehalten worden sind. Das Stellen der korrekten Diagnose ist wichtig wegen der unterschiedlichen Vererbung und für die Therapie.

Typ 3

Mehr oder weniger vollständiges Fehlen des vWF mit entsprechender Verminderung des Faktor VIII im Blut.

Es bestehen eine gleichzeitige Störung der Plättchenadhäsion ("Ankleben an Verletzungen) mit Schleimhautblutungen und der plasmatischen Blutgerinnung mit hämophilieartigen Blutungen.

Im Labor vWF: Ag und vWF:RiCo stark vermindert, ebenso der Faktor VIII, keine Multimere nachweisbar.

Die Vererbung erfolgt autosomal rezessiv, die Eltern können, aber müssen nicht selber Symptome eines MvW Typ 1 aufweisen. In der Familie kommen also verschiedene Typen der Krankheit vor.

Symptome (Blutungsereignisse)

Entsprechend der vorher beschriebenen Einteilung in Typen sind die Blutungsereignisse unterschiedlich stark ausgeprägt.

Typ 1
Die häufigsten Blutungssymptome sind Nasenbluten, Blutungen aus Mund- und Magenschleimhaut, bei Frauen Periodenblutungen, Nachblutungen nach zahnärztlicher Behandlung, verstärkte Hämatombildung.

Nasenbluten 64%
verstärkte Periodenblutungen 60%
Nachblutungen nach zahnärztlicher Behandlung 52%
Hämatombildung (gehäufte blaue Flecken) 49%
Zahnfleischblutungen 35%
Blutungen bei oder nach Operationen 28%
Nachblutungen nach Entbindung 23%

Tab.: Häufigkeit von Blutungszeichen bei 264 schwedischen Patienten mit von Willebrand-Syndrom (nach Silwer)

Gelenkblutungen und Petechien (stecknadelkopfgroße Blutungen) sind untypisch für diese Form des von Willebrand-Syndroms.

Es besteht eine starke Blutungsgefährdung bei allen Eingriffen im Schleimhautbereich, z.B. bei Zahnbehandlungen und kieferchirurgischen Eingriffen.

Bei den schweren Formen (vWF-Antigen unter 10%) treten zum Teil auch spontan schwere Schleimhautblutungen sowie Blutungen im Magen-Darm-Trakt und massive Blutergüsse nach Bagatellverletzungen auf.

Nach Stürzen oder Unfällen können auch Gelenk- oder Muskelblutungen auftreten.

Häufig leiden die Patienten zusätzlich unter einer Blutarmut (Anämie) bzw. einem Eisenmangel durch Blutverluste. Dieses ist oft das erste Zeichen eines unerkannten von Willebrand-Syndroms.

Typ 2
Die Blutungszeichen der Patienten mit Typ 2 sind mit denen des Typ 1 vergleichbar, d.h. Neigung zu Schleimhautblutungen auch im Magen-Darm-Trakt, gynäkologische Blutungen und blaue Flecken.

Starke Blutungen werden häufig bei und nach Operationen und nach Unfällen beobachtet.

Beim Untertyp 2B kann die Blutungsneigung noch durch eine Verminderung der Blutplättchenzahl verstärkt sein.

Typ 3
Bei den Patienten mit Typ 3 sind schwerste Blutungen zu beobachten, die teilweise schweren Hämophilieblutungen gleich sind. Spontanblutungen in Muskel und Gelenke treten häufig auf. üblicherweise klagen Typ 3-Patienten über starke Schleimhautblutungen und großflächige Hautblutungen (Hämatome).

Bei den weiblichen Patienten ist eine sehr starke Periodenblutung zu beobachten.

Im Magen-Darm-Bereich werden häufig schwere Blutungen festgestellt, die ähnlich wie bei Operationen ohne rechtzeitige und ausreichende Behandlung lebensbedrohlich sein können.

Behandlung

Die Behandlung des von Willebrand-Syndroms ist je nach Schweregrad verschieden. Meist genügt eine Behandlung nach Bedarf, bei einem Typ 3 kann auch eine Dauertherapie angezeigt sein.

Prophylaxe und Therapie stehen derzeit auf zwei Säulen:

DDAVP oder Minirin und von Willebrand-Faktor haltige Konzentrate.

Zielgrößen bei der Therapie sind der Anstieg des Spiegels des funktionellen von Willebrand-Faktors (Ristocetin-Cofaktors), des Faktor VIII:C-Spiegels und die Verkürzung oder Normalisierung der Blutungszeit. Dieses kann z.B. mit Minirin® (DDAVP, Desmopressin) geschehen. Vorher muß jedoch ein sogenannter Minirintest durchgeführt werden, das heißt, es muß zunächst die Ansprechbarkeit des Patienten auf Minirin getestet werden, da nicht alle Patienten darauf ansprechen. Inirin ist nur indiziert, wenn der von Willebrand-Faktor (Ristocetin-Cofaktor) über 10 Prozent beträgt.

Bezüglich der Typen sprechen nur der milde Typ 1, der Typ 2A und andere seltene Typen an. Für Patienten mit schwerem von Willebrand-Syndrom Typ 1, mit Typ 3 und mit Typ 2B ist eine Behandlung mit Minirin nicht geeignet. Bei Patienten mit Typ 2B besteht sogar eine Kontraindikation, da unter der Gabe von Minirin eine verstärkte Plättchenaggregation und eine daraus folgende Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchen) auftreten kann. Minirin kann jedoch gegeben werden, wenn bei einer Austestung die Thrombozytenzahl nicht kritisch absinkt. In diesen Fällen sollte die Behandlung jedoch spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. In der Regel werden 0,3 - 0,4 ľg/kg KG in einer Kurzzeitinfusion über 30 Minuten mit etwa 50 - 200ml Kochsalzlösung verabreicht. Dadurch wird ein dreifacher Anstieg des Basisausgangswertes erreicht. Dieses erfolgt aber nur, wenn der von Willebrand-Faktor und der Faktor VIII über 10% als Ausgangswert betragen. In der Regel sollte die Behandlung drei Tage in einem zwölfstündigen Intervall betragen. Dadurch kann es zur Abnahme der Wirkung kommen. Daher hat bei vielen Patienten eine Weiterbehandlung nach drei Tagen keinen Erfolg mehr.

Nicht indiziert ist Minirin bei Patienten, bei denen gleichzeitig eine Angina Pectoris, eine Herzinsuffizienz, ein Krampfleiden oder ein hoher Blutdruck vorliegen. Es besteht auch eine Altersgrenze. Kinder unter drei Jahren und Erwachsene über 65 Jahren sollten kein Minirin erhalten. Um Nebenwirkungen zu vermindern, muß betont werden, dass die Infusionsdauer 30 Minuten betragen sollte. Außerdem sollte Minirin mindestens in 50ml, besser in 100 bis 200 ml gelöst werden. Da auf Grund der antidiuretischen Wirkung von Minirin eine Wasserretention (überwässerung) auftreten kann, ist auf eine strikte Kontrolle der Flüssigkeitszufuhr zu achten. Seit dem Frühjahr 1999 ist Minirin in Form eines Nasalsprays unter dem Präparatsnamen Octostim® zugelassen. Dieses ist besonders geeignet zur Blutungsprophylaxe bei verlängerten und verstärkten Periodenblutungen und bei Zahnbehandlungen. Die Dosierung erfolgt entweder mit einem oder zwei Sprühstößen pro Tag. Auch bei Octostim® ist auf die Wassereinlagerung als Nebenwirkung zu achten. Weitere Nebenwirkungen von Minirin können Blutdruckabfall, Gesichtsrötungen und Kopfschmerzen sein.

Bei schweren Blutungen, längeren postoperativen Verläufen und bei Patienten mit einer Faktor VIII/von Willebrand-Faktor-Aktivität von weniger als 10 Prozent müssen zur Verhütung der Blutung und zur Blutstillung Plasmasubstitutionspräparate angewandt werden. Diese Konzentrate sollen einen hohen Gehalt an hochmolekularen von Willebrand-Faktor Multimeren aufweisen, da diese insbesondere blutstillend wirken.

Bisher liegen die größten und längsten Erfahrungen mit dem Präparat Haemate HS® vor. Dieses Präparat wird als "Goldstandard" bezeichnet. Auf dem deutschen Markt steht derzeit außerdem das Präparat Immunate® zur Verfügung. Die Dosierung der Plasmapräparate ist abhängig vom Typ und Schweregrad. Bei schwerem Typ 1, 2A und 3 muß in der Regel 60 - 80 E/kg KG in einem zwölfstündigen Intervall bei großen Operationen, Geburten, massiven Magen-Darm-Trakt-Blutungen, Gelenkblutungen und Mundhöhlenblutungen gegeben werden.

Bei mittelschwerem Typ 1, Typ 2B, Typ 2N kann die Dosis von 40 E/kg KG ausreichend sein. Dabei genügt meist ein 24-stündiges Intervall. Kontrollparameter der Substitutionstherapie sind: Ristocetin-Cofaktor, Faktor VIII:C und Blutungszeit. Die Normalisierung der Blutungszeit wird häufig nicht erreicht. Es sollte jedoch eine Verkürzung der Blutungszeit angestrebt werden.

Erforderliche minimale Spiegel an von Willebrand-Faktor (Ristocetin-Cofaktor) sind für Zahnextraktionen und kleinere operative Eingriffe 30 Prozent, die über eine Therapiedauer von drei bis fünf Tagen auf diesem Niveau gehalten werden sollten. Bei Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, bedrohlichen Weichteilblutungen, ausgedehnten Muskelblutungen und Gelenkblutungen ist ein Spiegel von 50 bis 100 Prozent über eine Dauer von drei bis acht Tagen erforderlich. Bei großen Operationen und Geburten sollte eine Normalisierung des Spiegels über die blutungsgefährdete Zeit, meist zwei Wochen, erreicht werden.

An Nebenwirkungen der Plasmasubstitutionstherapie können Hemmkörper auftreten. Die Entwicklung von Hemmkörpern gegen den von Willebrand-Faktor ist sehr selten, viel seltener als die Entwicklung von Hemmkörpern bei der Hämophilie A und B.

Eine Infektionsgefahr durch Übertragung von Viren sollte derzeit durch die Virusinaktivierungsmaßnahmen der Präparate nicht mehr bestehen. Hinzuweisen ist auf die notwendige Impfung gegen Hepatitis A und B und auf die regelmäßige Titerkontrolle.

Allergische Reaktionen treten glücklicherweise nur noch selten auf. Dabei werden Hitzegefühl, Juckreiz, Blutdruckabfall, Kollapsneigung, Schüttelfrost und Missempfindungen geklagt. Sie sind gut und schnell mit Antihistaminika und eventuell Cortisonpräparaten zu behandeln.

Die Entwicklung des rekombinanten von Willebrand-Konzentrates wird noch einige Zeit in Anspruch nehmen, bevor es in klinischen Studien geprüft werden kann.

Als zusätzliche Maßnahmen können Fibrinkleber und lokale Blutstillungsverfahren (z.B.: Mundspülungen mit Fibrinolysehemmern bei Zahnextraktionen) angewandt werden. Es muss immer wieder darauf hingewiesen werden, dass Acetylsalicylsäure wegen der Beeinflussung eines anderen Schenkels des Blutstillungssystems (der Blutplättchenfunktion) bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom und Herzkrankheit (Zustand nach Herzinfarkt) kann jedoch die Gabe von Acetylsalicylsäure in sehr niedriger Dosierung (ASS 100) bei Kontrolle der Blutungszeit vertreten werden.

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